La pharmacocinétique
Cadre programme : référentiel infirmier 2026 (arrêté du 20 février 2026), Domaine B, UE B.1 « Sciences biomédicales » (pharmacologie). Correspond à l'ex-UE 2.11 (référentiel 2009).
Pourquoi c'est central pour l'IDE : comprendre le devenir du médicament dans l'organisme permet d'anticiper le moment d'action, d'adapter la voie et le rythme d'administration, de surveiller les signes de sous-dosage ou de surdosage, et d'alerter le médecin lors de situations à risque (insuffisance rénale, insuffisance hépatique, personne âgée).
1. Introduction : qu'est-ce que la pharmacocinétique ?
La pharmacocinétique (du grec pharmakon : médicament ; kinesis : mouvement) décrit ce que l'organisme fait au médicament. Elle se distingue de la pharmacodynamie qui décrit ce que le médicament fait à l'organisme.
Elle se résume par l'acronyme ADME :
| Étape | Terme | Définition courte |
|---|---|---|
| A | Absorption | Passage du médicament du site d'administration vers la circulation sanguine |
| D | Distribution | Répartition du médicament dans les tissus et organes |
| M | Métabolisme | Transformation chimique du médicament (principalement par le foie) |
| E | Élimination | Évacuation du médicament et de ses métabolites (principalement par le rein) |
Mnémo : ADME = « Après Distribution, Métabolisme, Élimination ».
2. L'absorption
2.1 Définition
L'absorption est le passage du principe actif du site d'administration vers le compartiment sanguin. Elle est conditionnée par la voie d'administration et les propriétés physicochimiques du médicament.
2.2 Facteurs influençant l'absorption
- Forme galénique : un comprimé à libération prolongée s'absorbe plus lentement qu'une solution buvable.
- Propriétés physicochimiques : lipophilie (médicament liposoluble = meilleure absorption membranaire), ionisation selon le pH.
- État digestif : un repas peut retarder ou réduire l'absorption de certains médicaments (exemple : certains antibiotiques) mais faciliter celle d'autres (exemple : médicaments lipophiles pris avec un repas gras).
- Intégrité de la muqueuse : vomissements, diarrhée, résection intestinale réduisent l'absorption orale.
- Débit sanguin local : un choc hémodynamique réduit l'absorption intramusculaire.
2.3 La biodisponibilité
La biodisponibilité (F) est la fraction de la dose administrée qui atteint effectivement la circulation systémique sous forme active.
- Voie intraveineuse (IV) : biodisponibilité = 100 % (référence).
- Voie orale : biodisponibilité toujours inférieure à 100 % en raison des pertes digestives et de l'effet de premier passage hépatique.
En pratique : si un médicament est bien toléré par voie orale mais que l'état du patient ne permet pas l'absorption (vomissements répétés, somnolence), le médecin peut prescrire le relais par voie parentérale, avec adaptation de la dose selon la biodisponibilité.
3. L'effet de premier passage hépatique
3.1 Mécanisme
Après absorption intestinale, le sang portal achemine le médicament vers le foie avant son entrée en circulation générale. Le foie peut métaboliser (inactiver) une fraction importante du médicament dès ce premier passage.
Ce phénomène est appelé effet de premier passage hépatique (ou effet de premier passage présystémique).
3.2 Conséquences cliniques
| Situation | Conséquence |
|---|---|
| Médicament à fort effet de premier passage (ex. : propranolol, morphine, trinitrine) | Biodisponibilité orale très réduite ; doses orales beaucoup plus élevées que les doses parentérales |
| Insuffisance hépatocellulaire | Réduction du métabolisme → accumulation du médicament → risque de toxicité même à dose standard |
| Voie sublinguale ou rectale | Contourne partiellement le foie → biodisponibilité supérieure à la voie orale pour certains médicaments (ex. : trinitrine sublinguale) |
En pratique : la trinitrine (dérivé nitré) administrée par voie orale serait entièrement métabolisée au premier passage. C'est pourquoi on utilise la voie sublinguale (action rapide) ou le patch transdermique (action prolongée) en évitant la voie orale.
4. La distribution
4.1 Notion de volume de distribution
La distribution est la répartition du médicament dans l'organisme après son passage dans la circulation sanguine. Le volume de distribution (Vd) est un paramètre pharmacocinétique exprimant la relation entre la quantité de médicament dans l'organisme et sa concentration plasmatique.
- Vd élevé : le médicament diffuse largement dans les tissus (exemple : chloroquine, amiodarone).
- Vd faible : le médicament reste dans le compartiment vasculaire (exemple : héparine, albumine).
4.2 Facteurs influençant la distribution
- Liaison aux protéines plasmatiques : la fraction liée aux protéines (principalement albumine) n'est pas active et non filtrée. En cas d'hypoalbuminémie (dénutrition, cirrhose), la fraction libre augmente → risque de toxicité.
- Barrière hémato-encéphalique (BHE) : seuls les médicaments lipophiles la franchissent facilement. Avantage pour les psychotropes, inconvénient si l'on cherche un effet non central.
- Barrière placentaire : nombreux médicaments passent, d'où l'importance de la liste des médicaments contre-indiqués en grossesse.
- Composition corporelle : le sujet âgé a un rapport masse grasse/masse maigre élevé → accumulation des médicaments liposolubles.
5. Le métabolisme
5.1 Définition et siège
Le métabolisme (ou biotransformation) est la transformation chimique du médicament par des enzymes, principalement dans le foie (enzymes du cytochrome P450), mais aussi dans l'intestin, le poumon, le rein.
5.2 Réactions de phase I et phase II
| Phase | Type de réaction | Résultat |
|---|---|---|
| Phase I (fonctionnalisation) | Oxydation, réduction, hydrolyse | Métabolite souvent moins actif, parfois actif (prodrogue) ou toxique |
| Phase II (conjugaison) | Glucuronoconjugaison, sulfatation, acétylation | Métabolite hydrophile, inactif → éliminable par le rein |
5.3 Prodrogues
Certains médicaments sont administrés sous forme inactive (prodrogue) et activés par le métabolisme hépatique. Exemple : certains inhibiteurs de l'enzyme de conversion (énalapril → énalaprilat actif). En cas d'insuffisance hépatique, la prodrogue reste inactive et l'effet thérapeutique est absent.
5.4 Induction et inhibition enzymatique
Les interactions médicamenteuses passent souvent par le cytochrome P450 :
- Inducteurs enzymatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) : accélèrent le métabolisme d'autres médicaments → réduction d'effet.
- Inhibiteurs enzymatiques (fluconazole, clarithromycine, jus de pamplemousse) : ralentissent le métabolisme → accumulation et risque de toxicité.
En pratique : le jus de pamplemousse inhibe le CYP3A4, enzyme de métabolisation de nombreux médicaments (certaines statines, immunosuppresseurs). Son ingestion peut provoquer des concentrations plasmatiques plusieurs fois supérieures à la normale. L'IDE informe le patient d'éviter le pamplemousse avec ces médicaments.
6. L'élimination
6.1 Voies d'élimination
- Rénale (principale voie) : filtration glomérulaire + sécrétion tubulaire + réabsorption tubulaire.
- Biliaire et fécale : cycle entérohépatique (certains médicaments sont excrétés dans la bile, réabsorbés dans l'intestin, prolongeant leur durée d'action).
- Pulmonaire : gaz anesthésiques.
- Salivaire, lacrymale, sudorale, lactée : voies mineures, mais importantes pour l'allaitement.
6.2 Insuffisance rénale et ajustement des doses
En cas d'insuffisance rénale, les médicaments à élimination rénale s'accumulent. Le médecin adapte la dose et/ou l'intervalle entre les prises selon la clairance de la créatinine (estimée par formule MDRD ou CKD-EPI).
L'IDE surveille : diurèse, créatininémie, signes de surdosage.
7. La demi-vie d'élimination
7.1 Définition
La demi-vie d'élimination (t½) est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.
7.2 Conséquences pratiques
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Temps pour atteindre l'état d'équilibre (plateau) | Environ 4 à 5 demi-vies |
| Temps pour éliminer un médicament | Environ 4 à 5 demi-vies |
- Médicament à courte demi-vie : action rapide, nécessite des prises fréquentes ou une perfusion continue.
- Médicament à longue demi-vie : action prolongée, une prise par jour suffit souvent, mais accumulation possible (risque chez la personne âgée ou insuffisant rénal).
Mnémo : 4 à 5 demi-vies = plateau atteint = médicament éliminé à plus de 95 %.
En pratique : la digoxine a une longue demi-vie. Un surdosage peut persister plusieurs jours. L'IDE surveille les signes de toxicité (bradycardie, troubles visuels, nausées) et rapporte immédiatement toute anomalie.
8. Particularités liées au terrain
| Terrain | Risque principal | Surveillance IDE |
|---|---|---|
| Insuffisance hépatique | Accumulation (métabolisme réduit), toxicité accrue | Signes d'encéphalopathie, bilan hépatique |
| Insuffisance rénale | Accumulation (élimination réduite) | Diurèse, créatinine, signes de surdosage |
| Personne âgée | Polypathologie, hypoalbuminémie, réduction du débit de filtration glomérulaire, réduction de la masse hydrique | Risque accru d'interactions et d'accumulation |
| Nourrisson | Immaturité enzymatique (foie) et rénale | Doses calculées au poids, vigilance accrue |
| Grossesse | Modifications pharmacocinétiques (volume de distribution augmenté, débit rénal augmenté) | Respect des contre-indications, substitution si nécessaire |
Vocabulaire essentiel
- Pharmacocinétique : étude du devenir du médicament dans l'organisme (ADME).
- Absorption : passage du médicament du site d'administration vers la circulation sanguine.
- Biodisponibilité : fraction de la dose atteignant la circulation générale sous forme active.
- Effet de premier passage hépatique : métabolisme hépatique avant la circulation systémique (réduit la biodisponibilité orale).
- Distribution : répartition du médicament dans les tissus.
- Volume de distribution (Vd) : paramètre reflet de la diffusion tissulaire du médicament.
- Barrière hémato-encéphalique : barrière sélective entre le sang et le cerveau.
- Métabolisme : transformation chimique du médicament, principalement hépatique.
- Cytochrome P450 : famille d'enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme des médicaments.
- Prodrogue : médicament inactif activé par le métabolisme.
- Inducteur enzymatique : substance accélérant le métabolisme d'un autre médicament.
- Inhibiteur enzymatique : substance ralentissant le métabolisme d'un autre médicament.
- Élimination : excrétion du médicament et de ses métabolites hors de l'organisme.
- Demi-vie (t½) : temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié.
- État d'équilibre (plateau) : concentration stable atteinte après 4 à 5 demi-vies.
Points clés à retenir
- La pharmacocinétique résume en ADME (Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination) ce que l'organisme fait au médicament.
- La biodisponibilité orale est toujours inférieure à 100 % ; elle est réduite par l'effet de premier passage hépatique.
- La demi-vie détermine la fréquence des prises et le délai pour atteindre le plateau (4 à 5 demi-vies).
- L'insuffisance hépatique réduit le métabolisme ; l'insuffisance rénale réduit l'élimination : dans les deux cas, risque d'accumulation et de toxicité.
- La liaison aux protéines plasmatiques immobilise une fraction inactive : en cas d'hypoalbuminémie, la fraction libre (active) augmente.
- Les interactions médicamenteuses par le cytochrome P450 (induction ou inhibition enzymatique) peuvent modifier profondément l'efficacité ou la toxicité d'un médicament.
- Chez la personne âgée, toutes les étapes de l'ADME sont ralenties ou modifiées : la règle est la prudence et la surveillance renforcée.
Pièges fréquents
- Confondre biodisponibilité et dose : la biodisponibilité est une fraction (%), pas une quantité. Un médicament à faible biodisponibilité orale peut avoir une dose orale plus élevée que la dose IV pour atteindre le même effet.
- Oublier que la voie IV n'évite pas les effets indésirables : elle évite l'absorption et le premier passage, mais les risques de surdosage sont plus immédiats (injection directe en circulation).
- Croire que l'élimination n'est que rénale : certains médicaments s'éliminent principalement par voie biliaire ou hépatique, et ne nécessitent pas d'adaptation de dose en cas d'insuffisance rénale.
- Négliger le jus de pamplemousse : interaction pharmacocinétique réelle par inhibition du CYP3A4, à mentionner à l'éducation thérapeutique.
- Oublier le plateau : après tout changement de dose, il faut attendre 4 à 5 demi-vies avant que le nouvel état d'équilibre soit atteint. Évaluer l'effet trop tôt peut conduire à une majoration inappropriée de la dose.
Q&R pour le tuteur IA
Q : Pourquoi un patient cirrhotique nécessite-t-il des précautions particulières pour de nombreux médicaments ? R : La cirrhose réduit la masse fonctionnelle des hépatocytes et donc la capacité de métabolisation par le foie. Les médicaments à fort métabolisme hépatique s'accumulent : leur concentration plasmatique peut dépasser les seuils de toxicité même à dose standard. De plus, la cirrhose s'accompagne souvent d'hypoalbuminémie (augmentation de la fraction libre active) et de réduction du débit glomérulaire (altération de l'élimination). L'IDE surveille les signes de surdosage et rapporte toute anomalie.
Q : Qu'est-ce que l'effet de premier passage hépatique et pourquoi la trinitrine ne s'administre-t-elle pas par voie orale ? R : Après absorption intestinale, le sang passe d'abord par le foie (veine porte) avant d'atteindre la circulation générale. Le foie métabolise une fraction du médicament dès ce premier transit : c'est l'effet de premier passage hépatique. La trinitrine (dérivé nitré) est presque entièrement métabolisée lors de ce premier passage, ce qui annule son effet thérapeutique par voie orale. On utilise donc la voie sublinguale (absorption directe en circulation sans premier passage) pour une action rapide en cas de crise angineuse, ou le patch transdermique pour une action prolongée préventive.
Q : Comment interpréter le fait qu'un médicament soit prescrit toutes les 8 heures par voie orale et qu'il faille 2 jours pour voir l'effet maximal ? R : Ce délai correspond au temps nécessaire pour atteindre le plateau plasmatique (état d'équilibre), soit environ 4 à 5 demi-vies. Si la demi-vie du médicament est de 8 à 12 heures, le plateau est atteint en 32 à 60 heures (1 à 2,5 jours). C'est à ce moment que l'effet thérapeutique plein peut être évalué. Modifier la dose avant d'atteindre le plateau expose au risque d'accumulation.
Q : Pourquoi les personnes âgées sont-elles particulièrement exposées aux surdosages médicamenteux ? R : Le vieillissement modifie toutes les étapes de l'ADME : absorption souvent préservée mais distribution modifiée (masse grasse plus élevée, masse musculaire réduite, hypoalbuminémie fréquente), métabolisme hépatique ralenti (réduction du débit hépatique), élimination rénale diminuée (réduction physiologique de la filtration glomérulaire). En pratique, la demi-vie de nombreux médicaments est allongée, le plateau est atteint plus tard et le risque d'accumulation est élevé, surtout en cas de polypharmacie.