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IFSI · Pharmacologie et calculs de doses

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Chapitre 1

L’essentiel

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Élimination, ce que l'organisme fait au médicament.
Biodisponibilité : 100 % en IV, réduite par voie orale, notamment par l'effet de premier passage hépatique.
Hypoalbuminémie : la fraction libre, donc active, augmente.
Inducteurs enzymatiques = effet réduit ; inhibiteurs (dont le pamplemousse) = accumulation.
Plateau et élimination en 4 à 5 demi-vies ; foie ou rein défaillant, sujet âgé : accumulation.

Pharmacocinétique: Étude du devenir du médicament dans l'organisme : ce que l'organisme fait au médicament, à l'inverse de la pharmacodynamie.
Les 4 étapes: Absorption (vers le sang), Distribution (dans les tissus), Métabolisme (transformation, surtout hépatique), Élimination (surtout rénale).
Absorption: Passage du principe actif du site d'administration vers la circulation, conditionné par la voie d'administration et les propriétés physicochimiques du médicament.
Facteurs d'absorption: Forme galénique, lipophilie et ionisation, repas (retarde certains antibiotiques, facilite des lipophiles), intégrité de la muqueuse (vomissements, diarrhée, résection), débit sanguin local (un choc réduit l'absorption IM).

Biodisponibilité (F): Fraction de la dose qui atteint la circulation systémique sous forme active. Voie IV : 100 % (référence) ; voie orale : inférieure, à cause des pertes digestives et du premier passage.
Effet de premier passage hépatique: Après absorption intestinale, le sang portal passe par le foie avant la circulation générale : une fraction du médicament y est inactivée.
Fort premier passage: Propranolol, morphine, trinitrine : biodisponibilité orale très réduite, doses orales bien plus élevées que les doses parentérales.
Trinitrine: Par voie orale, elle serait entièrement métabolisée au premier passage : on utilise la voie sublinguale (action rapide) ou le patch transdermique (action prolongée).
Relais parentéral: Si l'état du patient empêche l'absorption orale (vomissements répétés, somnolence), le médecin peut prescrire un relais parentéral avec une dose adaptée à la biodisponibilité.

Volume de distribution (Vd): Relie la quantité de médicament dans l'organisme à sa concentration plasmatique. Vd élevé : large diffusion tissulaire (chloroquine, amiodarone). Vd faible : reste vasculaire (héparine, albumine).
Liaison à l'albumine: La fraction liée aux protéines est inactive et non filtrée. En cas d'hypoalbuminémie (dénutrition, cirrhose), la fraction libre augmente : risque de toxicité.
Barrières: La barrière hémato-encéphalique n'est franchie facilement que par les médicaments lipophiles ; de nombreux médicaments passent la barrière placentaire, d'où les contre-indications en grossesse.
Sujet âgé: Rapport masse grasse/masse maigre élevé : accumulation des médicaments liposolubles.

Biotransformation: Transformation chimique par des enzymes, surtout hépatiques (cytochrome P450), mais aussi intestinales, pulmonaires et rénales.
Phases I et II: Phase I (oxydation, réduction, hydrolyse) : métabolite souvent moins actif, parfois actif ou toxique. Phase II (conjugaison) : métabolite hydrophile, le plus souvent inactif, éliminable par le rein.
Prodrogue: Forme inactive activée par le foie (énalapril en énalaprilat). En insuffisance hépatique, elle reste inactive : pas d'effet thérapeutique.
Induction et inhibition: Inducteurs (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) : métabolisme accéléré, effet réduit. Inhibiteurs (fluconazole, clarithromycine, jus de pamplemousse) : accumulation, toxicité.
Pamplemousse: Il inhibe le CYP3A4 (certaines statines, immunosuppresseurs) : concentrations plusieurs fois supérieures. L'IDE conseille de l'éviter avec ces médicaments.

Voies d'élimination: Rénale surtout (filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires) ; biliaire et fécale (cycle entérohépatique qui prolonge l'action) ; pulmonaire (gaz anesthésiques) ; lactée, importante pour l'allaitement.
Insuffisance rénale: Accumulation des médicaments à élimination rénale : le médecin adapte dose et/ou intervalle selon la clairance de la créatinine (MDRD ou CKD-EPI). L'IDE surveille diurèse, créatininémie, signes de surdosage.
Demi-vie (t½): Temps pour que la concentration plasmatique diminue de moitié. Plateau (état d'équilibre) et élimination : environ 4 à 5 demi-vies.
Courte ou longue: Courte : prises fréquentes ou perfusion continue. Longue : souvent une prise par jour, mais accumulation possible (personne âgée, insuffisant rénal).
Digoxine: Longue demi-vie : un surdosage peut durer plusieurs jours. L'IDE surveille bradycardie, troubles visuels, nausées.

Foie et rein: Insuffisance hépatique : métabolisme réduit (surveiller encéphalopathie, bilan hépatique). Insuffisance rénale : élimination réduite (diurèse, créatinine). Dans les deux cas, accumulation et toxicité.
Personne âgée: Polypathologie, hypoalbuminémie, filtration glomérulaire et masse hydrique réduites : demi-vies allongées, risque d'interactions et d'accumulation.
Nourrisson et grossesse: Nourrisson : immaturité hépatique et rénale, doses au poids. Grossesse : volume de distribution et débit rénal augmentés, contre-indications à respecter.
Évaluer trop tôt: Après un changement de dose, attendre 4 à 5 demi-vies avant de juger l'effet : sinon, risque de majoration inappropriée.

Mémo

ADME, dans l'ordre du voyage : j'entre (Absorption), je voyage (Distribution), je me transforme (Métabolisme), je sors (Élimination).

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Pharmacologie et thérapeutiques

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